GABA: funzione, meccanismo d'azione e panoramica scientifica

Cos'è il GABA?

GABA è l'acronimo di acido gamma-amminobutirrico (dall'inglese, Gamma-Aminobutyric Acid). È un amminoacido non proteinogenico, ossia l'organismo non lo utilizza per sintetizzare proteine, ma come messaggero chimico: un neurotrasmettitore.

Come il principale neurotrasmettitore inibitore del sistema nervoso centrale, il GABA regola l'attività neuroelettrica nel cervello. Senza un livello sufficiente di GABA, gli impulsi elettrici nelle neuroni potrebbero attivarsi in modo incontrollato, un meccanismo coinvolto, tra le altre condizioni, nelle crisi epilettiche.

Il GABA influenza numerose funzioni corporee, tra cui la regolazione del sonno, il tono muscolare, la percezione del dolore e vari processi cognitivi. Il ruolo preciso degli integratori esogeni di GABA in queste funzioni rimane un'area attiva di ricerca.

Presenza nell'Organismo

Come neurotrasmettitore inibitore, il GABA è particolarmente attivo nel cervello e nel midollo spinale. Nei mammiferi – compresi gli esseri umani – si stima che dal 25 al 50% di tutte le sinapsi contengano recettori GABA, il che significa che una grande proporzione delle connessioni sinaptiche può essere modulata dal GABA.[1]

I ricercatori hanno anche dimostrato che il GABA non è confinato al cervello, ma è presente in tutto il tratto gastrointestinale, sia nei nervi enterici che nelle cellule endocrine. Ciò suggerisce che il GABA possa influenzare il sistema digestivo sia come neurotrasmettitore che come mediatore endocrino.[2]

Il GABA viene sintetizzato nei neuroni presinaptici e immagazzinato nelle vescicole sinaptiche. L'enzima L-glutammato decarbossilasi (GAD), che richiede la vitamina B6 come cofattore, determina il tasso di sintesi convertendo il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato in GABA.

Storia della Scoperta

Il GABA fu sintetizzato chimicamente per la prima volta nel 1883, quando era noto solo come prodotto metabolico di piante e microrganismi. Solo nel 1950 i ricercatori lo identificarono nel cervello dei mammiferi. Il suo ruolo di neurotrasmettitore inibitore fu pienamente stabilito solo circa 16 anni dopo.

Come Agisce il GABA?

Perché i neuroni possano trasmettere segnali, devono comunicare tra loro. Poiché i neuroni non sono direttamente collegati, questa comunicazione avviene tramite neurotrasmettitori attraverso uno spazio stretto chiamato sinapsi. L'attraversamento di questo spazio è chiamato neurotrasmissione.

Quando un segnale elettrico (potenziale d'azione) raggiunge il terminale assonico, innesca il rilascio di piccole vescicole contenenti neurotrasmettitori. Queste diffondono attraverso la fessura sinaptica e si legano ai recettori della cellula vicina, seguendo il principio chiave-serratura. Il GABA si lega esclusivamente ai recettori GABA.

Quando il GABA si lega al suo recettore, provoca l'iperpolarizzazione del neurone postsinaptico: cambia la permeabilità della membrana agli ioni cloro o potassio, abbassando il potenziale di membrana al di sotto della soglia necessaria per un nuovo potenziale d'azione, arrestando di fatto la trasmissione del segnale.

GABA e la Barriera Emato-encefalica

Il cervello è protetto dalla barriera emato-encefalica, un sistema specializzato di vasi sanguigni semi-permeabile che regola rigidamente quali molecole possono entrare nel cervello.[3]

Se il GABA ingerito per via orale possa attraversare questa barriera nell'uomo non è ancora stato stabilito in modo conclusivo. Un gruppo di ricerca tedesco e olandese ha valutato i risultati di numerosi studi su questa questione.[4]

I primi studi sugli animali degli anni Cinquanta suggerivano che il GABA non attraversasse la barriera emato-encefalica. Studi successivi hanno però indicato che una permeabilità limitata potrebbe essere possibile, a seconda della forma chimica utilizzata o della modalità di somministrazione (orale o per iniezione).

Uno studio del 2001 ha identificato un trasportatore di GABA nei topi che teoricamente potrebbe consentire il passaggio attraverso la barriera. L'esistenza di un trasportatore comparabile nell'uomo non è ancora stata confermata.[4]

Diversi studi controllati con placebo hanno osservato effetti positivi dopo l'assunzione orale di GABA. Una possibile spiegazione è un effetto indiretto tramite il sistema nervoso enterico e il nervo vago. I meccanismi sottostanti non sono ancora completamente compresi e richiedono ulteriori ricerche.[3]

Carenza di GABA: Cosa Sappiamo

Livelli ridotti di GABA nel cervello sono stati associati in studi scientifici a varie condizioni neuropsichiatriche. Le cause esatte della carenza di GABA e la rilevanza clinica di questi risultati sono oggetto di ricerca continua.

Possibili fattori che potrebbero contribuire a bassi livelli di GABA includono lo stress cronico, le carenze nutrizionali (in particolare la vitamina B6, cofattore nella sintesi del GABA) e alcune malattie del sistema nervoso.

GABA negli Alimenti

Il GABA è naturalmente presente in una varietà di alimenti, in particolare nei prodotti fermentati. Il processo di fermentazione può aumentare significativamente il contenuto di GABA, poiché alcuni batteri lattici e lieviti possono sintetizzare GABA a partire dal glutammato.

Nota: I valori sono indicativi sulla base dei dati degli studi disponibili e possono variare a seconda del prodotto, del metodo di coltivazione e della lavorazione.

GABA e il Sistema Nervoso Centrale

Il sistema nervoso centrale (SNC) è composto dal cervello e dal midollo spinale. Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitore di questo sistema, mantenendo l'equilibrio tra eccitazione e inibizione neuronale, essenziale per il normale funzionamento del cervello.

I recettori GABA nel SNC sono divisi in due classi principali:

• recettori GABA-A (ionotropici – risposta rapida tramite canali ionici) e
• recettori GABA-B (metabotropici – risposta più lenta mediata da secondi messaggeri).

Alcuni farmaci, tra cui le benzodiazepine e i barbiturici, esercitano i loro effetti modulando l'attività dei recettori GABA-A.

GABA come Neurotrasmettitore

Il GABA appartiene alla classe dei neurotrasmettitori inibitori. La sua funzione principale è ridurre l'eccitabilità neuronale in tutto il sistema nervoso. L'equilibrio tra il glutammato eccitatorio e il GABA inibitorio è fondamentale per il funzionamento stabile delle reti neurali.

Dopo il rilascio nella fessura sinaptica, il GABA viene reintrodotto da proteine trasportatrici specifiche (GAT-1, GAT-2, GAT-3) e può essere riciclato o degradato.

GABA e Glutammato

Glutammato e GABA sono neurotrasmettitori funzionalmente opposti: il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio; il GABA è il principale inibitorio. Il rapporto tra i due regola l'eccitabilità globale delle reti neurali.

Biochimicamente sono strettamente correlati: il GABA viene sintetizzato direttamente dal glutammato dall'enzima glutammato decarbossilasi (GAD), che richiede il piridossale fosfato (una forma attiva della vitamina B6) come cofattore.

GABA e il Sonno: Stato della Ricerca

I neuroni GABAergici svolgono un ruolo ben documentato nell'induzione e nel mantenimento del sonno. Alcuni farmaci per dormire (es. benzodiazepine, zolpidem) agiscono potenziando l'attività dei recettori GABA-A.

Alcuni studi di dimensioni ridotte hanno esaminato gli integratori esogeni di GABA e il sonno nell'uomo. Uno studio (Yamatsu et al., 2016) ha osservato un miglioramento soggettivo della latenza di inizio del sonno in adulti sani che assumevano 100 mg di GABA al giorno. Le dimensioni dello studio e la metodologia non consentono ancora conclusioni definitive. Sono necessari ulteriori studi ben progettati.

GABA e la Risposta allo Stress: Stato della Ricerca

Il sistema GABAergico è coinvolto nella modulazione dell'asse dello stress (asse ipotalamo-ipofisi-surrene). Studi sugli animali e alcuni studi sull'uomo hanno esaminato se una maggiore attività GABA possa attenuare la risposta fisiologica allo stress.

Uno studio controllato con placebo (Abdou et al., 2006) ha esaminato gli effetti del GABA somministrato per via orale su parametri correlati allo stress, osservando cambiamenti nelle letture EEG e nei marcatori salivari. Questi risultati sono preliminari e richiedono di essere replicati in studi di maggiori dimensioni. Gli integratori di GABA non sono autorizzati come agenti riduttori dello stress.

GABA e il Sistema Nervoso: Cosa Mostra la Ricerca

Il sistema GABAergico è fondamentalmente coinvolto nella regolazione degli stati di eccitabilità neurale. Una ridotta attività GABAergica è stata associata in studi di imaging a determinate condizioni caratterizzate da una maggiore eccitabilità neurale. La relazione precisa tra il sistema GABA e l'ansia nell'uomo è un campo attivo di ricerca.

Alcuni studi sull'uomo hanno esaminato se l'assunzione orale di GABA possa influenzare parametri soggettivi legati al rilassamento. I risultati rimangono preliminari. Attualmente non esistono prove cliniche solide sull'efficacia degli integratori di GABA nei disturbi d'ansia diagnosticati.

GABA e la Funzione Immunitaria

Ricerche più recenti mostrano che i recettori GABA sono presenti sulle cellule immunitarie, suggerendo un possibile ruolo immunomodulatore del GABA. Studi preclinici hanno esaminato effetti sui linfociti T e sui macrofagi. Questa ricerca è ancora in una fase precoce; i dati clinici nell'uomo sono in gran parte insufficienti.

GABA e la Regolazione della Glicemia: Stato della Ricerca

Il GABA è stato identificato come molecola di segnalazione locale nelle cellule delle isole pancreatiche (isole di Langerhans). Studi preclinici hanno esaminato un possibile ruolo nella regolazione della secrezione di insulina e nella preservazione delle cellule beta. I dati clinicamente robusti sull'effetto degli integratori di GABA sulla glicemia nell'uomo sono ancora in attesa.

GABA e il Benessere Mentale: Stato delle Prove

Vari studi hanno esaminato un legame tra il sistema GABAergico centrale e la regolazione dell'umore. Alcuni antidepressivi e stabilizzatori dell'umore modulano indirettamente l'attività GABA. Se l'integrazione diretta di GABA possa influenzare il benessere soggettivo non è ancora sufficientemente supportato da prove cliniche.

GABA e la Sindrome Premestruale

La sindrome premestruale (SPM) è associata a cambiamenti ormonali ciclici. Poiché i metaboliti del progesterone (in particolare l'allopregnanolone) agiscono come modulatori allosterici positivi dei recettori GABA-A, è stato esaminato un legame tra l'attività GABAergica e i sintomi della SPM. La base di prove è ancora limitata e non supporta una raccomandazione di integrazione di GABA per la SPM.

GABA e gli Ormoni della Crescita

Alcuni studi hanno esaminato se il GABA possa influenzare il rilascio dell'ormone della crescita (GH) dall'ipofisi. Uno studio (Powers et al., 2008) ha esaminato il GABA in combinazione con l'esercizio fisico e ha osservato livelli elevati di GH. I meccanismi sottostanti e la rilevanza clinica di questi risultati non sono stati ancora stabiliti in modo conclusivo.

GABA e la Cognizione

Il sistema GABAergico è coinvolto in vari processi cognitivi, tra cui la memoria di lavoro, l'apprendimento e la regolazione dell'attenzione. Studi di imaging mostrano che le concentrazioni di GABA in alcune regioni cerebrali si correlano con le prestazioni cognitive. Il rapporto tra l'assunzione esogena di GABA e la funzione cognitiva nell'uomo è oggetto di ricerca continua.

GABA e l'Attività Neurale: Cosa Sappiamo

La ricerca di base conferma che il sistema GABAergico svolge un ruolo chiave nella modulazione dell'eccitabilità neurale. Alcuni studi hanno descritto cambiamenti nella funzione GABAergica in varie condizioni neurologiche e psichiatriche. Gli studi clinici che esaminano l'uso mirato degli integratori di GABA nell'uomo in questo contesto rimangono limitati.

GABA come Riferimento Farmacologico

Il GABA stesso non è autorizzato come medicinale nell'UE. Tuttavia, alcuni agenti farmaceutici che modulano il sistema GABAergico sono medicinali autorizzati, tra cui:

• Benzodiazepine (es. diazepam) – modulatori positivi dei recettori GABA-A
• Barbiturici – modulatori positivi dei recettori GABA-A
• Gabapentin e pregabalin – analoghi strutturali del GABA (che agiscono tramite meccanismi diversi)
• Baclofen – agonista dei recettori GABA-B, autorizzato per la spasticità

Si tratta di farmaci soggetti a prescrizione che agiscono diversamente dagli integratori alimentari orali a base di GABA e devono essere assunti solo su prescrizione medica.

Integratori Alimentari di GABA

Gli integratori di GABA sono disponibili sotto forma di capsule, compresse o polveri. Le forme più comuni includono:

• GABA sintetico: Acido gamma-amminobutirrico prodotto chimicamente
• GABA naturale: GABA prodotto tramite fermentazione microbica (spesso commercializzato come "GABA naturale")
• PharmaGABA®: Una forma specifica di GABA ottenuta per fermentazione, studiata in diversi studi

All'acquisto, cercare certificazioni di qualità, elenchi di ingredienti trasparenti e produttori affidabili. Seguire sempre le informazioni del prodotto fornite dal produttore.

Indicazioni sul Dosaggio

I valori si basano su dati di studi; la variazione individuale può essere significativa. Si raccomanda vivamente di consultare un professionista sanitario.

Esempio di Piano di Assunzione (Orientamento Generale)

Interazioni

Possibili interazioni sono state segnalate con le seguenti classi di sostanze:

• Benzodiazepine & sonniferi: Possibile effetto additivo sul SNC (sedazione aumentata)
• Anticonvulsivanti: Possibile influenza sulla soglia convulsiva
• Antidepressivi: Le interazioni non possono essere escluse
• Antipertensivi: Il GABA può avere proprietà ipotensive a dosi elevate
• Alcol: Combinazione non raccomandata (possibile effetto additivo sul SNC)

Sovradosaggio

I dati robusti sulla tossicità del GABA nell'uomo in caso di sovradosaggio sono limitati. Gli studi sugli animali suggeriscono una tossicità acuta relativamente bassa. Assumere quantità significativamente superiori a quelle raccomandate può comportare effetti collaterali intensificati (vedi sotto).

In caso di ingestione accidentale di grandi quantità, contattare un centro antiveleni o un medico:

• Italia: 06 3054343 (Centro Antiveleni – Policlinico Universitario Gemelli, Roma) o 02 6610 1029 (Milano)
• Svizzera: 145

Effetti Collaterali

Gli integratori alimentari di GABA sono generalmente ben tollerati alle dosi raccomandate negli studi clinici. Possibili effetti collaterali, di solito lievi e transitori, includono:

• Formicolio o intorpidimento a mani o piedi
• Lieve sonnolenza o vertigini
• Nausea o disturbi gastrointestinali
• Sensazione di tachicardia (a dosi più elevate)
• Difficoltà respiratoria a dosi molto elevate (raro)

Riferimenti

1. Bloom, F. E., & Iversen, L. L. (1971). Localizing 3H-GABA in nerve terminals of rat cerebral cortex. Nature, 229(5287), 628–630. doi:10.1038/229628a0
2. Auteri, M., Zizzo, M. G., & Serio, R. (2015). GABA and GABA receptors in the gastrointestinal tract. Pharmacological Research, 93, 11–21. doi:10.1016/j.phrs.2014.12.001
3. Abdou, A. M. et al. (2006). Relaxation and immunity enhancement functions of GABA administration in humans. BioFactors, 26(3), 201–208. doi:10.1002/biof.5520260305
4. Boonstra, E. et al. (2015). Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behaviour. Frontiers in Psychology, 6, 1520. doi:10.3389/fpsyg.2015.01520
5. Petroff, O. A. C. (2002). GABA and glutamate in the human brain. The Neuroscientist, 8(6), 562–573. doi:10.1177/1073858402238515
6. Yamatsu, A. et al. (2016). The improvement of sleep by oral intake of GABA. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 62(3), 182–187. doi:10.3177/jnsv.62.182
7. Powers, M. E. et al. (2008). Growth hormone isoform responses to GABA ingestion. Medicine & Science in Sports & Exercise, 40(1), 104–110. doi:10.1249/mss.0b013e318158b518